09/26/23　著者：アンジェロ・デパルマ博士

人工甘味料アスパルテームを推奨レベルより低い濃度で与えた雄マウスに学習障害が見られ、それが子孫に受け継がれたことが『Scientific Reports』誌の研究で明らかになった。この欠損は第一世代の子孫にのみ現れたが、この結果は、アスパルテームへの曝露の影響が、当初考えられていたよりも何倍も大きい可能性を示唆している。

米国食品医薬品局（FDA）が推奨する量をはるかに下回る量のアスパルテームを投与された雄マウスは、迷路を進むのが遅くなり、頭が悪くなった。この迷路は、ホメロスが『イーリアス』でミノタウロスを追って神話の迷宮を進むテセウスの物語を書く以前、古代から人間の知能を試す文字通りの、そして比喩的なテストであった。

8月31日付の『サイエンティフィック・リポーツ』誌に発表された研究によれば、このマウスは学習と記憶の障害を一代目の子孫に伝えたが、二代目の子孫には受け継がせなかったという。

研究者たちがメスではなくオスを研究対象としたのは、直接的な被曝ではなく、遺伝子によってのみ引き起こされる問題を調べるためである。曝露されたメスの体内で発生した胎児は、その両方を経験することになる。

アスパルテームは、6,000以上の食品や医薬品に含まれている人工甘味料で、心臓病、肥満、気分障害、その他の深刻な健康問題に関連している。米国では「エクオール」や「ニュートラスイート」という商品名で販売されている。
（※日本では、加工食品の【原材料】に甘味料（アスパルテーム）と表記されています）

フロリダ州立大学医学部のPradeep Bhide博士率いる研究者らは、8週齢の成体オスマウスに、0.015％または0.03％（重量比）のアスパルテームを含む飲料水を自由に飲ませた。

第3の対照群には普通の水を飲ませた。

「この結果は、アスパルテームが学習と記憶に悪影響を及ぼす危険性のある集団は、直接曝露された個体のみを考慮した現在の推定値よりも多い可能性があることを示唆している。我々の知見は、規制機関による人工甘味料の安全性評価の一環として、遺伝的影響を考慮する必要性を強調している」

0.015％と0.03％のアスパルテーム群のマウスは、平均して1日に体重1キログラムあたり43.2ミリグラムと86.4ミリグラムのアスパルテームを摂取した。

「ミリグラム／キログラム」（mg／kg）とは、被験者の体重に対する投与量を表す方法で、特定の効果を得るために、より大きな被験者がより大きな投与量を必要とすることを考慮したものである。

FDAが推奨するアスパルテームのヒトに対する1日最大摂取量は50mg/kgだが、ほとんどの消費者はもっと少ない4.1mg/kgしか摂取していない。

低濃度アスパルテーム群のマウスはほぼこの量を摂取したが、0.030％群のマウスは1日平均摂取量の約2倍を摂取した。つまり、低用量と高用量はそれぞれ、政府機関が推奨する「安全な」最大摂取量のわずか8.2％と16.4％であった。

16週間の実験の間、すべてのマウス群は空間ワーキングメモリー、空間学習、反転学習、学習性無力感のテストを受けた。

Bihdeの研究デザインは、雄マウスとその雄または雌の子孫に焦点を当てたことを除けば、マウス実験としては典型的なものであった。特性の遺伝性を調べる研究のほとんどは、雌の実験動物を用いる。

彼がこの系統のマウスを選んだのは、以前の研究で、この動物が飲料水中のアスパルテームを好むことも避けることもなく、また曝露後に体重や代謝に変化が見られなかったからである。

アスパルテームは最近、がんを引き起こす可能性があるとして話題になった。世界保健機関（WHO）は、「限られた証拠」に基づき、1日の最大暴露量40mg/kgのアスパルテームを「ヒトに対して発がん性がある可能性がある」とみなしている。WHOは体重管理のために人工甘味料を使用することを推奨していない。

米国の規制当局はWHOの見解に同意しておらず、1日の最大摂取量をもっと高くするよう勧告している。

先週『The Defender』が報じたように、業界の代表者たちは、人工甘味料や自然甘味料を使った製品を子どもたちに宣伝するために、ソーシャルメディア上でダイエットのインフルエンサーに報酬を支払っている。

テスト： マウスの成績は？

試験期間中、3つの投与群すべてのマウスが定期的な認知テストを受けた。その結果、投与4週目には対照群に比して空間ワーキングメモリに障害がみられ、その影響は8週目と12週目にも持続した。

高用量群と低用量群の間に差は見られなかった。

空間学習記憶テストでは、迷路を使って、マウスが出口を見つけるのにかかった時間と、脱出するまでに犯したミスの数を測定した。このテストは初回投与から14週目に開始し、連続10日間続けた。

このテストでは通常、マウスは時間の経過とともに改善した。

しかし、アスパルテームを摂取したマウスは、対照群よりも迷路から抜け出すのが遅かった。ここでも投与群間に差は見られなかった。

「学習性無力感」とは人間心理学の用語で、ある状況や境遇から抜け出せず、行動が「麻痺」してしまう感覚を表す。

心理学者は、うつ病エピソードを特徴づけるために学習性無力感テストを用いる。学習性無力感テストを受ける動物は、例えば電気ショックなど、明らかに避けられない悪い状況をどれだけ避けようとするかを観察される。

学習性無力感を評価するために、Bhideと共著者らは、尾でマウスを逆さまに吊るし、引き上げて体を正すのに費やす労力を定量化する尾吊りテストを用いた。その結果、アスパルテーム群と対照群に差は見られなかった。

認知機能障害：次の世代

治療マウスと対照マウスをストックの雌マウスと交配させ、第二世代の実験動物を作製した。仔マウスの大きさは正常で、発育のマイルストーンも正常であった。しかし、最初の実験マウスで指摘されたいくつかの障害は、これらの未曝露マウスでも見られた。

投与群と対照群の父親における空間ワーキングメモリーへの影響は特に顕著であった。両投与群の子供にも、対照群に比べ有意な学習障害がみられた。

しかし、低用量アスパルテームの父親と高用量アスパルテームの父親の間の差や、逆転学習（動物がいかにして古い非効果的な行動を解除し、新しい問題解決戦略を開発するかを示す尺度）については明らかではなかった。

また、学習性無力感における第一世代のマウスの欠損も明らかではなかった。

精子細胞への一時的な影響なのか、DNAへの永久的な影響なのかという疑問を取り除くため、研究者たちは第一世代のオスを交配させ、第二世代の子どもを産ませた。

分析を単純化するため、第2世代の対照群の子供の学習テスト反応のみを第2世代のアスパルテーム高用量群と比較したが、第2世代の影響は見られなかった。

なぜ雄マウスだけなのか？

Bhideが父系に注目したのは、世代間の毒素曝露研究では珍しいことである。歴史的に、ほとんどの研究は母体への曝露、特に妊娠中や授乳中に起こる事象についてのみ検討してきた。

父親の生物学的関与は受胎時に終了するため、世代間影響は曝露された男性の精子細胞への影響によって起こるはずである。もしこのような影響が永続的であれば、2代目のマウスも1代目の子孫も学習障害を示すはずであるが、このような現象は観察されなかった。

比較的最近まで、生物学者は後天的な特性は遺伝しないと考えていた。しかし現在では、ある種の薬物や食物、有害物質への曝露が、遺伝子を一時的にオン・オフさせる可能性があることがわかっている。

エピジェネティクスとは、有毒物質への曝露を含む特定のライフイベントが、一時的な遺伝子スイッチとしてどのように作用するかを説明する新しい科学である。

エピジェネティクスはまた、ある薬物や農薬が、曝露歴のない個体にどのような害をもたらすか、そしてその影響が最終的にどのように消失するかも説明する。

一方、永久的な遺伝的損傷は、何世代にもわたって子孫に影響を与え続ける。アスパルテームの影響は一世代しか続かず、これは精子細胞に対する一過性で可逆的なエピジェネティック変化と一致する。

毒物との直接的な接触だけでなく、エピジェネティックな影響を考慮することは、特定の曝露の潜在的な害を増幅させ、規制当局が特定の製品の認可や承認を行う前に考慮すべき、曝露による潜在的な影響の範囲を拡大することになる。