2024年7月14日
MERYL NASS
メリルのCOVIDニュースレター

4000万回分のオプション付き。 昨日、フィンランドの医師から詳細を聞かれたので、長い投稿になる。

むかしむかし、将来の悲惨な緊急事態、特に将来の鳥インフルエンザ（A型インフルエンザ）ウイルスに関わる事態を想定した計画が練られた。鳥インフルエンザはもちろん、存亡の危機になりかねない。科学者だけが私たちを救うことができた。そして弁護士だけが、既存の法律を回避し、科学者たちが試験や通常の規制プロセスを経ずにワクチンを開発できるようにする方法を見つけ出すことができた。

こうして、ワクチンのプロトタイプは作られるが、使用は想定されていない模擬ワクチンが誕生した。このワクチンは規制プロセスを通過するが、人に投与されるものではないため、誰も気にも留めない。将来のある時点で、パンデミックに対応するため、模擬ワクチンやプロトタイプワクチン、あるいはプレパンデミックワクチン（これらの架空のワクチンには、私たちを混乱させないために多くの名称が付けられている）とは異なる同様のワクチンが迅速に開発される。そして、規制当局は、モックアップワクチンの承認に基づいて、新しいワクチンにライセンスやEUA、認可を与える。たとえ模擬ワクチンが致命的であったとしてもである。

これがクレイジーに聞こえるなら、そうだからだ。しかし、これは事実なのだ。

【訳】
[パンデミックインフルエンザワクチン。コンセプト、欧州モックアップライセンス、受入基準]

「パンデミックインフルエンザワクチンを必要な時に迅速に入手できるようにするために、適切な科学的・規制的原則を特定するというコンセプトは、2003年からすでに開発されていた。これらの原則により、実際にパンデミックが発生するはるか前に、3種類のいわゆる模擬ワクチンを認可することができた。これらのライセンス（製造販売承認）は、2009年4月に新型インフルエンザH1N1が確認された直後から即座に適応され、2009年9月の時点で、ドイツだけでなくEUの人口の大部分が、ヒトに初めて使用する前に十分な評価を受けたライセンス製品を利用できるようになった。これとは対照的に、事前に認可されたモックアップバージョンのないパンデミックワクチンの場合、一般的に販売認可を裏付けるデータの蓄積に2倍の時間がかかった」。

連邦健康公報 健康調査 健康保護 2010 Dec; 53 (12)： 1242-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21161474/

【訳】
現在および次世代のインフルエンザワクチン： 製剤化と生産戦略

●H1N1ワクチンに加えて、現在、いくつかのパンデミックH5N1モックアップワクチンが認可されている。モックアップワクチンは、登録書類を作成するために開発され、パンデミックワクチン株を組み込んだ後、実際のパンデミックワクチンの認可に使用することができる。これにより、パンデミック発生時の規制当局の承認プロセスを早めることができる。
●しかし、強力なアジュバントをWIV、スプリット、ビロソーム、サブユニットインフルエンザワクチンなどの複合タンパク質ワクチンと組み合わせる場合は、広範な抗体反応の誘導によって自己タンパク質との交差反応のリスクが高まるため、安全性プロファイルに特別な注意を払う必要がある。
●European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 94巻、2015年8月、251-263ページ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0939641115002556

【訳】
モックアップワクチン

モックアップワクチン
パンデミック（世界的大流行）を引き起こす可能性のあるインフルエンザ・ウイルス株を用いたワクチン。モックアップ・プロセスにより、実際のパンデミックに先駆けてワクチンを開発することができる。

2005年までには、米国議会はパンデミックワクチンを迅速に開発し、法的保護を与える必要があると告げた。

2007年までに、米国とEUはH5N1鳥インフルエンザワクチンの初期モックアップを承認した。

【訳】
EU、ノバルティスのパンデミックワクチンの模擬品を承認
ロバート・ルース 2007年5月9日
トピックス： 鳥インフルエンザ, インフルエンザワクチン, パンデミックインフルエンザ

2007年5月9日 CIDRAPニュース) - 欧州連合（EU）は今週、インフルエンザのパンデミック（世界的大流行）が発生した場合にワクチン製造の早期開始を可能にするため、ノバルティス社製の「模擬」インフルエンザワクチンを承認した。

世界保健機関（WHO）がインフルエンザのパンデミックを宣言した場合、フォセトリアと呼ばれるこのワクチンはパンデミック・ウイルスを封じ込めるために適応される、とスイスに本社を置く製薬会社は昨日発表した。このワクチンはパンデミックが宣言されるまで製造されない。

欧州医薬品庁（EMEA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は2月22日、フォセトリアの承認を勧告した。その日のCHMPの声明によれば、このワクチンは2004年にベトナムで発生したH5N1型鳥インフルエンザ株に基づいている。

このワクチンにはノバルティス社独自のアジュバントMF59が含まれている。

米国が2007年H5N1サノフィ鳥インフルエンザ・ワクチンを認可

https://www.news.sanofi.us/press-releases?item=137063

サノフィ

鳥インフルエンザに対する米国初のヒト用ワクチンをFDAが認可

サノフィ・パストゥール社が米国で初めて、ヒトに対する鳥インフルエンザワクチンのライセンスを取得。

2007年4月17日、米国ペンシルバニア州スウィフトウォーターおよびフランス・リヨン発-サノフィ・アベンティスグループのワクチン部門であるサノフィ・パストゥール社は本日、米国食品医薬品局（FDA）が、米国初のヒト用鳥インフルエンザワクチンであるH5N1ワクチンのライセンスを取得したと発表した。この認可は、パンデミックの初期段階において、ワクチンに含まれるH5N1型インフルエンザ・ウイルスに暴露されるリスクの高い人々を保護することを目的としたワクチンの備蓄という政府の目標を達成するための最初の重要なステップとなる。

科学的センスも、論理も、規制基準も、これをよしとするものはまったくなかった。

コクラン・ワクチン・スタディー・グループの責任者であったトム・ジェファーソン博士は、BMJ誌に寄せた次のような文書の中で、モックアップ（最近、このプロセスは 「プレパンデミック 」という名称に変更された）ワクチンのアプローチがまったく正当化されないことを指摘した。

彼はWHO、EMA（ヨーロッパのFDA）、アメリカの連邦諮問委員会を参考文献として挙げた。

[実際、モックアップを使用することで、GSKのパンデムリックスワクチン（ヨーロッパで1300例以上の重篤なナルコレプシーを引き起こし、2009年の豚インフルエンザに対する代替ワクチンの2倍以上の重篤な副作用を引き起こした）が5日間の審査で認可されたのである。］

【訳】
･･･しかし、模擬ワクチンの概念には取り返しのつかない欠陥がある

●2009: 「模擬ワクチン（この場合はH5N1含有ワクチン）が登録されると、実際のパンデミックワクチン（この場合はパンデムリックス）の認可は5日間に短縮された(4)。
●しかし、この場合のアナロジーは非常に根拠が弱い。2008年、アメリカの国家ワクチン諮問委員会（NVAC）の報告書「アジュバントと新技術の役割（The role of adjuvants and new technologies）」は、「抗原とアジュバントの組み合わせはワクチンに特異的であり、別の抗原、あるいは同じ製剤を別の経路で投与した場合の外挿を可能にするようなデータは、現在のところ得られていない。」と述べている(5)。
●WHOは2007年のガイダンスで、「免疫反応を測定するためのアッセイシステムには固有のばらつきがあるため、異なる研究の結果を直接比較することは賢明ではない(6)」と述べている。
●この見解は2013年になっても変わらず、WHO (7)は「あるワクチン抗原に対するアジュバントを介した免疫応答の増強は、原則として、別の抗原に対する免疫応答の増強に外挿することはできない」と警告している。
●EMA2005ガイドラインはまた、新規アジュバント使用の不確実性を強調している。 「ヒトにおけるアジュバント効果の予測不可能性は、投与経路、抗原投与量、抗原の性質など の要因が複雑に絡み合って生じる。このため、新しく開発されたワクチン製剤の最終的な安全性評価は、臨床試験に基づいてのみ行うことができる"(8)。
https://www.bmj.com/content/362/bmj.k3948/rr-22

そんなことはどうでもよかった。未検査のワクチンを何百万人、何十億人の腕に接種するために、合法的な作戦が立てられたのだ！
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下の写真は、欧州連合（EU）が購入した665,000回分のH5N8型鳥インフルエンザワクチン「セキラス」に、この手順がどのように使われたかを示している。オリジナルのモックアップはアフルノフと名付けられ、2010年に認可された。

Sequirus社の2024年型鳥インフルエンザワクチンの初期バージョンは、オリジナルのライセンスからのスピンオフとして2023年にEMAによって承認された。その数ヵ月後、抗原成分がFDAのH5N8アストラカン様株抗原を使用するように更新され、この2回目のスピンオフが2024年4月に承認された。

2023年と2024年に承認された異なるセキラスワクチンは、いずれもオリジナルのアフルノフ模擬ワクチンに基づいていた。以下は、2024年版と2023年版との違いである。https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/zoonotic-influenza-vaccine-seqirus-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf

2023 年のワクチンが、はるかに古いアフルノフワクチンの承認に押し込められた経緯についての法的説明は、こちらにあります。 https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zoonotic-influenza-vaccine-seqirus-epar-public-assessment-report_en.pdf

MAH は、製造元の CSL Sequirus である販売承認保有者の略です。

1. 手続きの背景

1.1. 申請書類の提出

申請者は以下の効能で申請した。 A型インフルエンザウイルスH5亜型に対する積極的予防接種。

本申請は、H5N1人獣共通感染症ワクチンAflunov（MAH: Seqirus S.r.l.）の既存の製造販売承認を、「Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus」 （申請者: Seqirus S.r.l.）と命名された新しいワクチンに複製することを目的とした 、規則（EC）No 726/2004第82条第1項に基づくインフォームド・コンセントの手続きに関するものである。

1.2. 法的根拠、書類の内容

本出願の法的根拠は以下の通りである。

本申請の法的根拠は、指令2001/83/EC第10条(c)-承認医薬品の製造販売業者からのインフォームド・コンセントに関するものです。

提出された申請書は、管理情報、品質、非臨床および臨床データで構成され、関連する品質、非臨床および/または臨床データとの相互参照を許可するMAH（Seqirus S.r.l）からのレターが添付されています。

2. 科学的考察

2.1. 問題提起

本申請は、H5N1人獣共通感染症ワクチンAflunov（MAH：Sequirus S.r.l.）の既存の製造販売承認を、「Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus」（申請者：Sequirus S.r.l.）と命名された新ワクチンに複製することを目的とした、規則（EC）No 726/2004第82条第1項に基づくインフォームド・コンセント手続きに係るものである。

今回のインフォームド・コンセント申請手続きの背景には、Sequirus社が現在承認されているAflunov H5N1ワクチンの販売を継続し、並行して、様々な世界地域で優勢となっている新しいクレード（2.3.4.4b）を標的とした新しいH5N8ワクチンを導入しようとしていることがある。鳥インフルエンザに感染した鳥類や哺乳類に職業上またはその他の方法で暴露された集団のリスクは、低～中程度と評価されている。現在クレード2.3.4.4bに属する懸念される鳥インフルエンザウイルスに対して最も高いカバー率を持つ候補ウイルス亜型は、A/Astrakhan/3212/2020（H5N8）クレード2.3.4.4bである。

従って、Seqirusは、ライセンスの重複付与後、人獣共通感染症ワクチンSeqirusについて、現在のAflunovライセンスと同じ株を維持しつつ、新しいクレードをターゲットとするための株改変を導入する予定である...

ヒトにおける高病原性H5N1鳥インフルエンザの死亡率は高く、WHOによれば60％に達すると報告されている。しかし、症状が軽い人は治療を受けない可能性があるため、不確実性もある。

致命的な病気を扱っているのだから、手を抜かなければならない。鳥インフルエンザがほとんど目立たない形に変異したことを除いては。そして、もはや致命的ではない。WHOの発表によれば、2020年以降、H5N1型鳥インフルエンザによる人命被害は世界で8件のみである。

以下は、2023年ライセンスの正当性の説明である。

【訳】
2.3. 品質面

「人獣共通感染症ワクチン Seqirus」は、指令 2001/83/EC 第10条(c)に基づき、アフルノフのインフォームド・コンセント申請として提出される。

従って、本申請は、人獣共通感染症ワクチンAflunovの原申請書の最新の品質データを完全に参照するものであり、承認後のAflunovのすべての品質変更によってさらに修正され、現在までに評価され、承認されています。

抗原組成と投与量を除き、アフルノフの製造工程は、EUで承認された4価ワクチン「Fluad Tetra」（aQIV）や、相互承認手続き（MRP）を通じてEUの数カ国で承認された3価ワクチン「Fluad」など、Sequirusの季節性ワクチンと非常に類似している（すなわち、同じ技術プラットフォーム／装置、同じアジュバント）ことに留意されたい。他のセキリュス卵ベースのMF59C.1アジュバントワクチンに採用されている製造工程が類似しているため、現在までに承認されているアフルノフ変異法のほとんどは、季節性ワクチン「Fluad Tetra」のような類似性の高いプラットフォーム製品に関連する品質データで裏付けられています。

EUが現在16カ国に購入しているワクチンに関するEMAの45ページに及ぶ詳細な報告書である。

https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/zoonotic-influenza-vaccine-seqirus-h-c-006375-ii-0001-epar-assessment-report-variation_en.pdf

「臨床データがない」とは、認可前にヒトでテストする予定がなかったことを意味する。おわかりのように、規制当局自身がこの箇所を太字にしている。

【訳】
しかし、EMA/ETFの支持を得て、MAHとの間で、臨床データを作成せず、品質データ（およびFerretにおける免疫原性非臨床データ）のみによって承認前手続きをサポートすることが合意された。

というのも、SARS-CoV-2に使われたマルチベーシックという用語はスパイク切断部位を指していたからである。規制当局が懸念しているのは、同様の多塩基性切断部位が不注意にもワクチンに残されている可能性である。ワクチン抗原はFDAの生物製剤センター（CBER）で開発された。規制当局はFDAからもっと多くの情報を求めていた。彼らは詳細な情報を求めたが、それは得られなかった。

【訳】
CVVに関連する全てのデータは承認前に入手可能であるべきであり、最低限以下を含むべきである。 人獣共通感染症ワクチンのCVVの妥当性を裏付けるCBERの公式文書（リバースジェネティクス構築物に関する詳細、および多塩基性形質を含まないA/Astrakhan H5のHAを発現するプラスミドがどのように得られたかを含む）、in vivoおよびin vitroで実施された安全性試験、 ニワトリにおける静脈内病原性試験の欠如に関連する安全性リスク評価、リバースジェネティクス由来のCVVのレスキューに使用された細胞株の適合性の証明、新しいH5N8ワクチンに含まれる不定愁訴の潜在的リスクに関する最新のリスク評価。

その数段落先で、規制当局が私の疑念を裏付けている。著者によっては、（Proximal Originの著者がそうであったように）"multibasic trait "という用語に馴染みのない読者を混乱させるために、"multibasic trait "という用語を使っているのだろうか？しかし、7ページの次の段落を書いた人は、もっと明確な表現をしている。

【訳】
新たに提案されたCVVに関するCBERからの更なる保留情報はすべて第2次RSI回答文書内に提出され、一方、MAHは2回の追加収穫において、HAタンパク質の切断部位における高病原性形質の安定した除去を確認する承認後の配列データを提供することを約束した。

ここで規制当局は、H5N8のノイラミニダーゼは流通しているH5N1株とは一致しないため、単に "N "の記載を省くべきだと判断した。

【訳】
今回の株更新のバリエーションに関して、MAHは、Aflunov/「人獣共通感染症ワクチンH5N1」で承認されたものよりも「より広範な」適応の改訂版を提案し、HAのみに基づいてA型インフルエンザウイルスを定義し、NAへの言及を削除する表現を提案した（すなわち、H5亜型A型インフルエンザウイルス（5.1項参照）に対する成人の積極的な予防接種とH5N8亜型A型インフルエンザウイルスに対する予防接種）。
MAHの提案はETFと議論され、ワクチンのアップデートは現在流通している株と一致するクレード2.3.4.4bのH5ウイルスに対する予防を目的としているため、N8への言及は関係ないとして同意された。

以下の研究は、このワクチンに関する最初のヒトでのデータのようだ。「反応原性」という用語は、通常、重篤な後発性の有害事象ではなく、急性の軽微な反応を指すので、私はこの用語の使用に困っている。

【訳】
III) 少なくとも1つの加盟国が十分な数の個人に対してワクチン接種を実施する場合、強化された受動的安全サーベイランス（EPSS）。これは適応された季節性EPSSアプローチとなる。

タイプII変動評価報告書
EMA/128110/2024

(人獣共通感染症ワクチン）の反応原性の早期かつ迅速な監視を確実にするための安全性サーベイランス情報および連絡窓口）である。

EMAはまた、欧州のワクチンが承認された後、米国のデータを見たいと考えているが、米国のデータは細胞ベースの製造工程から得られたものであるのに対し、欧州のワクチンは卵を使って製造されているため、両者は同一のワクチンとはみなされない。

【訳】
EMA/ETFと以前に合意したとおり、MAHは書類内に臨床データを一切提出しませんでした。細胞ベースの人獣共通H5N8ワクチンを使用した試験によって生成された裏付けとなる臨床データは、承認後に提供される予定です。

米国での臨床試験はこちらと こちら。clinicaltrials.govのウェブサイトには米国での結果は掲載されていないが、最初の臨床試験は1年前に終了している。

安全性に関してSequirus社にできることは、20匹のフェレットに注射し、注射後1日、2日、3日目に検査したところ、これらの時点では問題なかったということである。

最後に、規制当局はセキラス社に追加措置をとるよう勧告したというが、その内容は伏せられている。

【訳】
11.1. 承認後措置のリスト案
製造販売業者（MAH）の技術的・科学的進歩を十分に考慮する義務という観点から、品質と臨床的側面に関連する措置について、さらなる検討が推奨される。これらの推奨事項の詳細は、本評価報告書からは削除されている。

つまり、こういうことだ。この文書によれば、アフルノフは 2010年に承認され、基本的に使用されていない。それにもかかわらず、その最初の承認が、一人のヒトでのテストもなしに新しいワクチンが認可される根拠となっている。21世紀の規制へようこそ。

そしてアフルノフはある時点でライセンスを失った。しかし、そのことには触れないでおこう。

【訳】
申請取り下げ
本剤の承認申請は取り下げられました。

●インフルエンザA（H5N1）に対する免疫学的予防効果は確立していません。
●この適応は、A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)様株を含むワクチン2回投与後の18歳以降の健常被験者の免疫原性データに基づいている（4.4項および5.1項参照）。
●4.4 特別な警告と使用上の注意：
本ワクチンは、いかなる場合でも血管内または皮内に投与してはならない。
医療従事者は、公式勧告を考慮し、妊婦へのワクチン投与の有益性と潜在的リスクを評価する必要がある。
初回承認日：2010年11月29日
最新の更新日：2015年7月17日
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aflunov