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ファイザー社新資料公開-ラットを用いた反復投与毒性試験

4月上旬、ファイザーの最新資料が投下されました。この最新トランシュに含まれているのは、「ウィスター・ハンラットへの筋肉内反復投与によるウイルスタンパク質をコードする3つのLNPを形成したRNAプラットフォームの反復投与毒性試験」です。2020年7月1日に公開され、2020年9月18日に承認されました。


最終的にヒトに使用されたBNT162b2を含め、さまざまな用量と配合がテストされました。そこで、この製剤の結果に焦点を当てます。報告書は2,237ページもあるので、すべてを要約していますが、もっと長い文章を読みたいという方には興味深い内容です!


男性129名、女性126名が使用されました。主試験では、男性10名、女性10名が対照群を含む7群に分けられました。回復期には、各グループに男性5人、女性5人がいた。また、サテライト動物は7群に雄3匹、雌3匹を配置しました。BTN162b2については、ラットは1日目、8日目、15日目に注射された。


以下、気になる所見をまとめてみました:


局所耐性


・反応の発生率および重症度は、1回目の注射に比べ、2回目または3回目の注射で高くなった。


・100μgのBNT162b2/animalの3回目の注射から24時間後に、数匹の動物に重度の浮腫(体液の蓄積)がみられました。これらの浮腫の観察の大部分は、投与後144時間までに消失するか、消失の兆候を示した。


・注射部位の炎症は、全群ともほぼ中程度であったが、BNT162b2を投与した動物で最も重度の所見が一貫して認められた。


血液学および凝固


その結果、網状赤血球数、血小板数、赤血球量が減少し、白血球、好中球、単球、好酸球、大型未染色細胞(LUC)、好塩基球、フィブリノーゲンが増加しました。すべての変化は回復期の終わりには完全に回復した。


臨床化学


血漿中のγ-グルタミルトランスフェラーゼ(γ-GT)活性の上昇が、コントロールグループと比較して、すべてのグループで認められた。GGT値の上昇は、心血管疾患および/または高血圧の指標となる可能性があり。GGT値が上昇すると、心臓病で死亡するリスクが高くなるという研究結果もあるが、このような関連性がある理由はまだわかっていない。


死後の巨視的所見


腸骨リンパ節の腫脹は、3週間の回復期間終了後も、雄1/5頭、雌3/5頭を含む数頭で認められました。


臓器重量


脾臓の肥大という巨視的な所見は、脾臓の相対重量および絶対重量の増加と相関がありました。


結論


報告書によると、この注射は全身毒性を示すことなく忍容され、注射部位および排出リンパ節に非悪性炎症性変化、骨髄および脾臓における造血の増加、注射部位の免疫反応または炎症に一致する臨床病理学的変化が生じたという。これらの所見は可逆的であり、抗原/および/またはLNPSの筋肉内投与に典型的に関連する所見と一致する。


しかし、多くの所見は孤立した所見であり、したがって試験項目に関連しない自然発生的な変化であると考えられた。これらの所見は以下の通りである。


・子宮の拡張、場合によっては透明な液体で満たされている。


・前立腺と精嚢(精液を作る腺)が縮小している。


また、BNT162b2投与群では、筋肉がゼリー状になったり、坐骨神経が注射部位に付着するなどの問題が死後の所見で確認されました。


17日目に雄ラットの臓器を測定した結果、BNT162b2グループとコントロールグループとの差は以下の通りです:


・副腎(左)・・・24%重くなった


・副睾丸(左)-33%重くなった


・精巣上体(右)-34%重くなった


・精巣(左・右)・・・12%重くなる


・心臓・・・9%重い


・頸部リンパ節・・・18%重くなる


・腸間膜リンパ節・・・67%重い


・脾臓-37%重くなる


・胸腺-21%軽くなった


これらの変化は38日目にはすべて減少しましたが、腸間膜リンパ節は依然として48%重くなっていました。


17日目の雌ラットでは、対照群と比較して、臓器重量に顕著な差が見られた:


・肝臓 - 20%重くなった


・肺-15%重くなった


・脾臓は62%重くなった


顕微鏡所見で観察された問題点をもう少し詳しく見てみましょう:


・男性の骨格筋の100%が正常範囲内であった。ワクチン群では66.7%、本試験のみでは50%しか正常範囲に入らなかった。


・坐骨神経は、対照群では男女とも100%が正常範囲内であった。ワクチン群では、男性で20%、女性で26.7%(主試験ではともに0%)であった。


・雌の主試験では、対照群の動物の直腸の90%が正常範囲内に収まったが、ワクチン群では40%に減少した。


・気管支を含む肺は、雌では80%が正常範囲内に収まったが、ワクチン群では20%にとどまった。


・回復期のオスの心臓は100%が正常値であったのに対し、ワクチン群では60%しか正常値ではなかった。


・男性の前立腺は、ワクチン群では60%しか正常範囲に入らず、対照群では100%であった。


・女性の膣は、対照群では80%が正常範囲内であったが、ワクチン群では40%に低下している。


上記の要約からわかるように、対照群とワクチン群の間には深刻な違いがあり、世界の半分の人々に注射する前にもっと調べるべきだったかもしれません。数匹のネズミを見ただけで、ワクチンが安全であると結論づけるのは、最も真実味のある結論ではなかったかもしれません。


例えば、雄ラットの心臓の60%だけが正常範囲に収まったという結果は、警鐘を鳴らすべきものでした。心臓病で亡くなる人が多いのは、この試験で観察された血漿中のγ-グルタミルトランスフェラーゼ(γ-GT)活性の上昇と関係があるのでしょうか?前述のように、GGTが増加すると死亡リスクが上昇することが研究で示されています。


その他のニュースとして、英国健康安全保障局は、最新のワクチン監視レポートを発表しました。過去に他のデータで見られたように、今月は妊娠データの形式が変更され、何らかの問題が生じており、廃止される方向であることが示されています。以前は1年分のデータが表示されていましたが、現在は直近4ヶ月分のみとなっています。



しかし、このように減少した統計データでも、2022年12月の出生率の減少を計算することは可能です。前回の調査報告書と比較すると、12月の出生数は前年同月比で12%減少していることがわかります。これは、11月の13%減に続くものです。2023年に状況が改善されることを期待したい。


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